Mecanismo de ação do BMN-111
Embora o tratamento para a acondroplasia se limite às complicações que surgem desta doença em vez da doença em si, há vários medicamentos órfãos (que visam tratar doenças raras) em desenvolvimento para o tratamento desta doeça genética [1].
O BMN-111 (também conhecido por Vosoritide), que está a ser desenvolvido pela BioMarin desbrava caminho ao ser o primeiro tratamento potencial para a acondroplasia a chegar aos ensaios clínicos, entrando na Fase III dos mesmos em Janeiro de 2017. Ao mesmo tempo, outras companhias como a TherAchon AG, estão a desenvolver outros medicamentos para abordar esta doença de outras formas.
A acondroplasia é causada por uma mutação num único ponto do gene que codifica para o recetor dos fatores de crescimento dos fibroblastos 3 (FGFR3, sigla do recetor em inglês), que leva a que este esteja ativado consitutivamente (saiba mais sobre a doença aqui). Esta ativação permanente da sinalização do FGFR3 ativa duas cascatas de sinalização interacelulares que levam a uma redução na proliferação e diferenciação dos condrócitos das placas de crescimento dos ossos através da via do STAT-1, e a uma produção de matriz extracelular (ECM) através da via do MAPK [2]. Basicamente, reduz o crescimento de duas formas diferentes, através de dois mecanismos.
O que é o BMN-111 e como funciona?
O BMN-111 é uma molécula análoga a um péptido que existe naturalmente no nosso corpo, o Péptido Natriurético do tipo C (CNP, sigla do inglês), com uma meia-vida mais longa (é resistente à digestão por endopeptidase neutra, uma enzima que digere outras proteínas) [3]. Este péptido liga-se ao Recetor do Péptido Natriurético B (NPR B), que induz a síntese de moléculas de guanosina-3',5'-monofosfato cíclica (cGMP) que, por sua vez, inibem a via do MAPK, ao inibir certas enzimas desta via [2, 4, 5].
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A localização dos condrócitos (esquerda) e representações da sinalização pelo FGFR3 sem o CNP (meio), e da ação do CNP e do vosoritide dentro de uma célula (direita). A via do STAT-1 reduz a proliferação e diferenciação dos condrócitos e a via do MAPK reduz a síntese de ECM através de uma cascata complexa que leva à redução da diferenciação dos condrócitos. O CNP induz a produção de cGMP, que inibe a ação do MEK1/2 na via do MAPK. Creditos: adaptado de Morrys C. Kaisermann. |
A inibição da via do MAPK pelo BMN-111 leva a uma maior produção de matriz extracelular (ECM), que, juntamente com os condrócitos, forma um modelo para o crescimento do osso através de um processo chamado ossificação endocondral.
O BMN-111 afeta a via do MAPK, mas não a do STAT-1 (que é o sinal que os outros medicamentos em desenvolvimento, como o da TherAchon AG, também vão tentar bloquear), e existe a possibilidade que as pessoas com acondroplasia, hipocondroplasia e displasia tanatofórica sejam resistentes ao CNP naturalmente produzido pelo corpo [2, 6, 7].
Que efeitos é que o BMN-111 mostrou ter?
Mostrou reduzir o fenótipo da acondroplasia, melhorando a baixa estatura de pacientes com acondroplasia no ensaio clínico de Fase II, apenas com ligeiros efeitos adversos, assim como: reações no local de injeção, dores de cabeça, hipotensão, dores de costas e tosse. No entanto, não há dados sobre o efeito a longo prazo deste medicamento, nem sobre possíveis efeitos secundários, nem sobre como afeta a proporcionalidade.
Em que fase do desenvolvimento está?
Este medicamento está, agora, em ensaios clínicos de Fase III e um estudo de Fase II a nível global para crianças abaixo dos 5 anos começou no inicio deste ano e está a decorrer. O primeiro participante do ensaio de Fase II em crianças abaixo dos 5 anos já tomou a primeira dose do BMN-111.
