Preguntas y Respuestas – Ensayo de medicamentos BMN-111

LP Doc Talk es un proyecto de Growing Stronger, una fundación con base en San Francisco, California, creada por Amer y Munira Haider, padres de Ahmin, un niño que en la actualidad tiene 7 años y que nació con acondroplasia.

 

El 8 de mayo de 2016, el Prof. Ravi Savarirayan respondió una serie de preguntas relacionadas con los ensayos clínicos con el BMN-111.

 

A continuación, presentamos la transcripción de las partes más importantes de la grabación:

1. Dr. Ravi Savarirayan: La primera pregunta que tengo es de Jenny de Rusia y se refiere a la disponibilidad de BioMarin. Comenta que como tomaría algunos años para registrar el medicamento en ese país, ¿cuál sería la disponibilidad?

Por el momento es muy difícil saber la disponibilidad del medicamento porque estamos todavía en etapas muy tempranas de los ensayos clínicos. Actualmente, el medicamento se encuentra disponible solo en el contexto del ensayo clínico porque hasta ahora todos los ensayos son para probar su seguridad debido a que será la primera vez que será administrado en niños. Va a demorar un tiempo antes de que hayamos establecido su seguridad, su efecto y eficacia sobre esta condición y desde ese punto básicamente tenemos que esperar a la compañía y la estrategia de las autoridades regulatorias para saber si estará disponible en cada país. 

Pero ciertamente una de las cosas en las que estoy muy entusiasmado, es en asegurarme que todas las nuevas terapias genéticas y las nuevas tecnologías puedan estar disponibles para todas las personas y para todos los niños que puedan necesitar y se beneficien con este medicamento. De esta manera, con seguridad yo estaré trabajando con la compañía y las autoridades regulatorias sobre esto.

2. La siguiente pregunta viene de España y quiere saber si este medicamento puede corregir la curvatura de los huesos de las tibias (canillas) y la curvatura de la columna. 

Repito, teóricamente esperamos que el medicamento tenga beneficios en todos los huesos incluyendo la columna por su mecanismo de acción, pero realmente se encuentra todavía en sus primeras etapas. Por el momento, solo contamos con un año de datos sobre el medicamento en una dosis específica, y sabemos que incrementa la velocidad de crecimiento, tal y como fue publicado recientemente por la compañía Research and Development Day en Nueva York, pero realmente es demasiado temprano hablar sobre los otros efectos en este momento. Por eso, tenemos que esperar. Aunque es muy emocionante, por ahora estamos todavía dando los primeros pasos en este caminar para entender exactamente donde este medicamento pueda tener su espacio.

3. La próxima pregunta viene de Nueva York, queriendo saber sobre alargamiento y cirugía de alargamiento de las piernas y también sobre cirugía en la mandíbula para los dientes.

Honestamente, creo que por el momento si su cirujano dental u otorrinolaringólogo no se encuentra familiarizado con la acondroplasia entonces va a tener que ponerse en contacto con doctores que sí lo estén. La verdad es que el pilar principal del tratamiento no será diferente de otras condiciones y la cicatrización ósea será la misma, pero muchas veces el apiñamiento dental es un problema en la acondroplasia. Entonces su ortodontista es la mejor persona con quien usted puede hablar; un dentista que esté familiarizado con la condición. También, si su hijo todavía es un niño puede ir a uno de los principales hospitales pediátricos en su área de Nueva York y tal vez su departamento dental tenga mucha más experiencia con niños con acondroplasia y otras condiciones, donde a veces debido a los cambios en la manera en que se desarrolla el esqueleto craneofacial, el apiñamiento dental puede ser un problema.

Este sería mi consejo y específicamente como una regla general, siempre es bueno asegurarse de que si se tiene un hijo con una condición relativamente rara como la acondroplasia que necesita algún tipo de manejo, es muy importante que pida opiniones de personas que hayan visto varios casos y entiendan un poco sobre la condición porque no es lo mismo manejar un niño que no la tenga. Gracias por su pregunta.

4. La próxima pregunta es, ¿cuál es la edad apropiada para empezar con el medicamento? ¿Cómo funciona el tratamiento y cuánto tiempo dura? Finalmente, ¿cuándo estará disponible?

Todavía no sabemos cuál es la edad apropiada para empezar con la medicación. Es por este motivo que tenemos un ensayo clínico. Actualmente los ensayos incluyen niños entre 4 y medio y los 14 y medio años de edad, porque se pensó que sería el grupo más seguro para realizarse. Pero obviamente mucho crecimiento sucede antes de los 5 años, así que hay planes para un ensayo en niños menores de esta edad; al momento están planificándolo y posiblemente comience este año.

 

El tratamiento funciona porque en la acondroplasia hay una falla en un gen, o en un paquete de instrucciones genéticas llamado FGFR-3, que básicamente lo que hace es que el gen sea hiperactivo lo cual reduce el crecimiento. Es algo paradójico, algo como dar demasiado agua a una planta. Si dejas abierta la llave y das demasiada agua a la planta, no crece bien. Este medicamento no cierra la llave, pero aprieta la manguera para que el crecimiento pueda seguir como antes. Ahí sí realmente funciona.

Aún no sabemos cuánto tiempo debería llevar el tratamiento. Obviamente hay un punto para todos, niños y niñas, en el que se detiene el crecimiento. Eso es cuando las placas de crecimiento, las partes crecientes del hueso, se fusionan y, obviamente, en cuanto esto sucede, el medicamento ya no es efectivo. Por eso repito, todavía no sabemos cuándo estará disponible, pero obviamente tenemos un largo camino porque aún estamos en los primeros ensayos de seguridad. Gracias por su pregunta. Pienso que es una pregunta que viene de Australia.

 

5. La siguiente pregunta es de Rumania, Bucarest, y se refiere a si el medicamento BMN-111 puede ser administrado por hipocondroplasia.
   

En este momento, se está usando el medicamento solamente para la acondroplasia. Pueden existir razones teóricas sobre porque pueda ser administrado para personas con hipocondroplasia pero clínicamente es una condición muy diferente de la acondroplasia. Por el momento, que yo sepa no hay planes en el mundo para hacer eso, por lo que la respuesta en este momento sería: no.

 

La próxima pregunta es nuevamente sobre tratamiento, del que apenas hace un momento hablé, así que no lo voy a discutir de nuevo. 

 

En el caso de la hipocondroplasia, sí. Si el medicamento o un medicamento parecido se fuesen a usar para una condición como ser la hipocondroplasia, sería necesario que pasase por un ensayo clínico éticamente aprobado para asegurarse, en primer lugar, que no cause daño y en segundo que tenga un efecto que reduce las complicaciones médicas. Nuevamente, sería como cualquier nuevo medicamento que está en ensayos pero que por el momento, no se encuentra en uso práctico.

 

6. La próxima pregunta viene del oeste de Australia. “¿Cuándo comenzará la Fase 3 de ensayo del medicamento de BioMarin?”

Repito nuevamente, en este momento no se sabe, pero cuando tuvimos el Día de Investigación y Desarrollo en Nueva York, se dijo públicamente que se esperaba que las pruebas de la Fase 3 comenzasen en algún momento de 2016. Así que básicamente eso es todo lo que sé por ahora. Por lo general, todos los ensayos de la Fase 3, hablando de manera genérica, involucrarían a un grupo más grande de pacientes para comprender mejor la medicación en mayor número.

 

7. La próxima pregunta es sobre cómo inscribirse para los ensayos de Fase 3.

Bueno, eso dependerá de los lugares elegidos para guiar el ensayo de Fase 3 y cuándo empezará la inscripción. Es demasiado temprano para saberlo por ahora. Se espera que la Fase 3 empiece en algún momento en este año.

 

8. Los efectos clínicos de BMN-111 en la etapa 2

Bien, han sido publicados hace muy poco tiempo, igual que los datos de los últimos 12 meses, que muestra que lo más importante de todo, es que el medicamento no tiene efectos serios o adversos para que se haya requerido la detención de su administración. En segundo lugar, parece ser que ha habido un efecto prometedor en la velocidad del crecimiento a dosis de 15µg/kg/día incrementándose de 4 a 6 cm en una pequeña cantidad de niños con acondroplasia. Esto, obviamente necesita ser más investigado y estudiado. 

9. La siguiente pregunta, ¿es necesario que los pacientes tomen diariamente los medicamentos?

Por ahora, se está administrando mediante inyección subcutánea, de manera muy parecida a la inyección de insulina. Se administra una dosis diaria. Repito, probablemente tomará mucho más tiempo entender si se debe tomar el medicamento todos los días o si se puede tomar de una manera menos frecuente para recibir su beneficio máximo. Por lo que aún no se sabe todavía nada con relación a esta pregunta.

 

10. Y finalmente, nuevamente ¿cuándo estará disponible el medicamento? 

 

Es imposible decirlo por ahora. Las cosas van muy bien, de una manera prometedora, pero por el momento todavía nos encontramos en los inicios de los ensayos de la Fase 2.

 

11. La siguiente pregunta es de Londres en el Reino Unido, habla sobre los efectos del alargamiento óseo sostenible y si es que las pruebas duraron solamente un año y aún no se conocen los individuos finales, ¿es posible que el crecimiento se acelere pero la estatura final en realidad quede todavía dentro del rango de la acondroplasia? 

Bueno, es una muy buena pregunta y por eso es muy importante que seamos muy, muy cuidadosos y que no saquemos conclusiones prematuras, porque todavía es muy temprano y todos los ensayos iniciales, los ensayos de Fase 2, tratan realmente de evaluar si este medicamento es seguro y tolerado, porque hasta ahora en el ensayo parece que sí lo es.

 

Lo siguiente es acerca del alargamiento óseo sostenible y la longitud del hueso. Sí, se ha intentado con muchos medicamentos en el pasado, como ser la hormona de crecimiento que ha tenido un efecto temporal pero no tiene un efecto final.

 

Lo único que diría, hablando de manera personal como científico, es que éste parece ser un medicamento de precisión que afecta específicamente la anormalidad en la acondroplasia, mientras que la terapia con la hormona de crecimiento nunca haría eso, debido a que los niños acondroplásicos, generalmente, no son deficientes en la hormona de crecimiento. Es por eso que esperamos que tenga efectos sostenibles, pero estoy completamente de acuerdo con quien hizo esta llamada. Es demasiado temprano para hablar sobre el efecto sostenible en la longitud del hueso.

 

12. Últimas preguntas, alguien de Texas en los Estados Unidos. Pregunta sobre la cohorte (grupo de prueba) que ha tomado 30 microgramos/kg/día. ¿Ha habido evidencia de crecimiento convergente?

 

Bueno, por el momento no lo sabemos. Estos datos todavía están siendo analizados. Es demasiado pronto para decirlo y no ha sido publicado hasta ahora. Nuevamente repito, hablando sobre la llegada del medicamento al mercado, es muy difícil comentar y todo dependerá de cómo vayan los ensayos programados de Fase 2 y Fase 3.

 

13. La pregunta final: “¿Se tiene que aplicar las inyecciones diarias en un área específica para que sean efectivas?”

Nuevamente, esa es una buena pregunta. Por el momento, igual que con la insulina, las inyecciones se aplican en varios lugares. Se las puede colocar: en los glúteos (nalgas), alrededor de los muslos, en los hombros o también en la barriga. Los lugares de aplicación suelen cambiarse porque no queremos inyectar siempre en el mismo lugar y causar irritación.

La otra cosa buena es que aparte de un poco de enrojecimiento en el lugar donde se coloca la inyección, no se han visto otras reacciones significativas, lo cual es excelente. Pero ciertamente cualquier inyección que lleva el medicamento al tejido subcutáneo, que se encuentra justamente debajo de la piel pero no dentro del músculo, es la manera actual de administrarlo.

Creo que esas son las preguntas principales que tenía en mi hoja y espero que mis respuestas hayan dado algo de perspectiva. Pienso que lo más importante para recordar es que hay muchos datos prometedores de este medicamento para ser usados en los primeros 12 meses de vida en niños con acondroplasia. Es muy importante recordar que este ensayo clínico trata de asegurar que el medicamento sea seguro y que los próximos pasos serán para ver la eficacia y la mejor manera de usarlo.

Yo lo veo como una nueva y gran opción para familias y niños con acondroplasia, y con seguridad es una opción que no había antes y que estamos esperando disminuya las complicaciones médicas de esta condición, que mantenga a niños saludables y que también los mantenga saludables como adultos. Por eso, se trata de un tiempo emocionante pero todavía estamos en los primeros días. Tenemos mucho más para aprender y estamos trabajando muy duro para hacerlo. La consideración principal es siempre la seguridad de nuestros pacientes. Muchas gracias.

 

14. En un futuro cercano, ¿podríamos darle el tratamiento a nuestra hija de seis meses de edad? En su opinión, ¿cuál sería la mejor edad para comenzar con el tratamiento?

 

Creo, nuevamente, que si se comprueba que el tratamiento es seguro y efectivo, entonces se lo deberá empezar a administrar tan pronto como sea posible, así podrá tener mejores efectos a largo plazo, pero es demasiado pronto para poder decir.  

 

Ciertamente, tal y como ha sido publicado, hay planes en el sitio web, para un estudio, ensayo monitoreando a niños menores de 4 años y medio. O sea que podría ser. Podría haber la posibilidad de tratar a bebés pequeños, hasta de seis meses de edad, pero al momento es demasiado temprano para dar mayores detalles. Desde una perspectiva teórica, si el medicamente es seguro, puede resultar en mejores efectos a largo plazo en términos de beneficios médicos.

 

15. Pregunta desde Japón: "Entro en contacto con usted por mi hijo que tiene acondroplasia. Siento que es algo muy bueno y especial poder enviarle mis preguntas, siendo usted el mejor doctor en términos internacionales. Mis preguntas son: a) En la Fase 2, los primeros 26 pacientes desde enero de 2014 y sus extensiones, ¿qué hay con el intervalo después del primer periodo? b) ¿hay algo para dosificar? c) Tal y como yo lo entiendo, ¿no hay un periodo de dosis después de que termina el primero hasta que comienza el segundo? Si ellos dejan de tomar la dosis diaria, incluso durante unas pocas semanas, creo que algo podría salir mal. Por ejemplo, la cabeza va a ser más grande.” 

 

Gracias por la pregunta. En el momento, con los estudios, rotaron entre ellos, de manera que ninguno de los niños perdió ninguna dosis de la inyección. Básicamente, un ensayo termina y el segundo empieza inmediatamente, así que no han tenido descanso. 

Pero volviendo al tema, realmente aún no sabemos. Si los niños empiezan con el medicamento y lo dejan de tomar, por ahora no estamos seguros de los efectos. Pero ciertamente, si estoy entendiendo bien la pregunta, los niños que empezaron en el ensayo inicial de seis meses y luego hicieron la extensión de 18 meses, solo siguieron directamente con la extensión y no perdieron una dosis al menos que existiera otra circunstancia.

16. ¿Qué opina de la cohorte 5? Yo creo que la cantidad parece ser demasiado alta porque los resultados de la cohorte 3 mostraron crecimiento normal. El promedio de la velocidad del crecimiento entre los sujetos era de 6.1 cm al año, de acuerdo a los datos de junio de 2015. Estoy muy interesado en la opinión de un experto. Si otra Fase 2 sobre cohorte fuera necesaria, ¿tardaría mucho más en términos la finalización estimada del ensayo?

 

Esa una buena pregunta, pero realmente no tengo la respuesta ahora. Como usted sabe, hay una cohorte de 15 y hay una cohorte muy pequeña donde los niños toman 30 microgramos/kg/día, por el momento no hay planes para más cohortes. Siempre existía la opción de otra, pero eso es algo que la compañía está por ahora considerando internamente. Hasta este momento todo lo que sabemos es que la Fase 2 está en curso y que nada más ha sido confirmado. Ciertamente hasta ahora no sabemos nada del ensayo inicial de la quinta cohorte.

 

17. Una última pregunta desde Japón. “¿Tiene usted alguna idea del uso práctico final en su país?”

 

No, no. Es muy temprano para eso. Apenas hemos empezado. Los niños han estado tomando el medicamento solamente por un corto periodo de tiempo y nosotros apenas estamos empezando a entender el perfil de seguridad y a explorar algunos de los perfiles de efectividad temprana. Va a tomar algo de tiempo hasta llegar a ese momento.  

 

Otra vez quiero mencionar que queremos ir despacio y aunque los resultados principales son prometedores, tenemos que ser meticulosos y lentos a medida que vamos entendiendo más sobre este medicamento. Por eso, el último comunicado de prensa y el comunicado reciente de la compañía son la información más reciente con la que contamos y la información más nueva que tengo yo también.

 

18. Aquí hay otra pregunta desde Edimburgo, Escocia. “Mi hijo nació hace tres meses y fue diagnosticado con acondroplasia. En el futuro, ¿se están planificando ensayos para bebés y niños que incluyan a pequeños del Reino Unido?”

 

Bien, solo para repetirlo, hay planes de tratamiento para niños menores de 4 años y medio. Esto se aclarará a medida que pase el tiempo. Si el niño del cual se hace la pregunta está en el Reino Unido, hay un lugar en Londres, Inglaterra. Potencialmente la respuesta sería que sí pero yo recomendaría que quien pregunta entre en contacto con la compañía, con la cual podría conversar más y que le daría el nombre del investigador principal en el Reino Unido.

19. ¿Cómo podemos seguirle de cerca luego (tal vez con una llamada o una cita) para ver si su medicamento es, eventualmente indicado, con el tiempo? ¿Dónde están sus centros de contacto en los Estados Unidos? ¿Cuál sería ‘el tiempo final, la edad final’ para usarlo? ¿Sugiere usted que los pacientes permanezcan esperando, o será que el uso de la hormona de crecimiento los eliminará de cualquier ensayo clínico?”

 

Nuevamente, la mejor manera de hacerlo es a través de la compañía, a través de la página web y mantenerse actualizado con la información. Mientras tanto se está en los primeros días y todavía en ensayos. Es un largo camino desde ser indicado y todo ese tipos de cosas. La mejor manera probablemente sería ir verificando la página web y sé que algunos pacientes tienen más información que nosotros porque están verificando la página diariamente. 

 

Otra cosa es que si su hijo está usando otro medicamento de otro ensayo o la hormona de crecimiento, eso lo excluiría, creo yo, de participar también en este ensayo. Entonces, tenemos que esperar para ver. Pero, con seguridad, con relación a novedades y actualizaciones, la idea sería de tener acceso y eso dependería de cada país y de sus regulaciones particulares. 

 

Todavía hay un largo camino antes de que necesitemos hacer eso. La primera cosa es asegurarnos de que tenemos un medicamento seguro que funciona tal y como nosotros queremos.

 

20. “¿Habría otro motivo para considerar este medicamento para otras razones potencialmente benéficas – crecimiento de manos y pies, etcétera – o es más probable que solo afecte a los huesos largos?”

Básicamente, este medicamento debería afectar todas las placas de crecimiento, hay placas de crecimiento en todos los huesos del cuerpo incluyendo la columna. Entonces tenemos que esperar y ver cuál sería el efecto en todos los huesos. Obviamente, la mayoría de los efectos sería en los huesos que crecen más rápidamente, o sea, los huesos largos. Pero, teóricamente, tendrá un efecto en todos los huesos que se forman mediante este método de crecimiento, lo que se llama osificación endocondral.  Desde un punto de vista académico, sería una solución genial porque considera la condición desde su origen.

 

21. “¿Habría la posibilidad de que este nuevo medicamento fuera cubierto por un seguro médico?”

 

No tengo la menor idea y esto variaría de país a país. Solo sucedería después de que el medicamento recibiese su licencia así que, de nuevo, estamos a unos 20 pasos de distancia.

 

22. “¿Hay ensayos planificados para después de la Fase 3? ¿Alguno de hipocondroplasia, o tal vez esto requiera un uso sin etiqueta?”

 

No hasta donde yo sé. Repito nuevamente, con relación a otras condiciones no hay planes que yo sepa por el momento, pero las cosas cambian muy rápido así que tenemos que esperar. Hace cinco años no hubiésemos podido tener esta conversación porque no había una terapia para la acondroplasia que tuviese potencial para un ensayo. Así que las cosas cambian rápidamente. Estamos en una era de la medicina y de la genética donde vemos nuevos tratamientos que van emergiendo, por lo que tenemos que esperar a ver todo eso.

 

De hecho, hace muy poco tiempo escribí un trabajo sobre terapias emergentes para displasias esqueléticas, el cual ha sido publicado en línea en el American Journal of Medical Genetics (Diario Americano de Genética Médica) y puede ser descargado por cualquier persona que nos escucha. Este trabajo resume donde estamos, no solamente con relación a la acondroplasia, sino también con otros tipos de displasias esqueléticas.

 

23. Sé que el doctor dice que estamos algo así como a 20 pasos de contar con la licencia. También sé que es difícil saberlo en este momento, pero ¿al menos tenemos un estimado, más o menos, de cómo se ven 20 pasos? ¿Es como si faltaran dos años si todo sale muy bien? ¿O estamos hablando de 10 años? ¿Cuál sería el lapso de tiempo del que estamos hablando, si es que podemos recibir un estimado? No sé si esto será posible, pero estoy muy interesado en saber.
    

 

Gracias por su pregunta pero solo estaría adivinando. No tengo la menor idea. Probablemente soy la persona equivocada para responder a esa pregunta y dependería mucho de los ensayos que siguen y los resultados que se generarán. Por lo que realmente no tengo ni idea.

 

Obviamente la idea sería trabajar para conseguirlo lo más rápido posible, pero solo cuando toda la información esté presente. No le podría dar un tiempo y pienso que su pregunta también se la hace a la compañía, la cual sabe más que yo y ellos tampoco están dando un tiempo. Así que realmente no quiero especular.

 

Todos los créditos: Growing Stronger