TA-46 Mecanismo de Acción - Beyond Achondroplasia

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TA-46 Mecanismo de Acción

TA-46 es la propuesta de Therachon para la acondroplasia, que muestra resultados preclínicos prometedores.

La acondroplasia es causada por una única mutación puntual en el gen que codifica el Receptor del Factor de Crecimiento de Fibroblastos 3 (FGFR3), provocando que éste se active constitutivamente sin la necesidad de las moléculas de señalización que generalmente se necesitan para activarlo y para detener el crecimiento, los Factores de Crecimiento del Fibroblasto (FGFs) (puede saber más sobre esta condición aquí). Una de las formas de patogénesis propuestas sobre la acondroplasia a nivel molecular es que cuando la mutación para esta condición está presente, la unión entre los FGFs con el FGFR3 estabilizan aún más este receptor, lo que dificulta que la célula lo degrade después de que se activó (así es como la célula normalmente finaliza la actividad del FGFR3) [1].

¿Qué es y que hace el TA-46?

Por lo tanto, en vez de actuar sobre una molécula inhibidora, como la Vosoritida, que es un análogo de una molécula de señalización que se produce naturalmente en el cuerpo humano (CNP) y que indica la inhibición de una de las cascadas de señalización del FGFR3, (para saber más sobre esto, presione aquí), el TA-46 es una forma soluble del FGFR3 (sFGFR3), que captura los ligados, FGFs, antes de que éstos puedan unirse al FGFR3 [2], reduciendo el número de enlaces que existen entre los FGFs y los FGFR3 en la superficie de la célula y evitando, al menos en parte, la actividad excesiva del receptor.

Donde se encuentran normalmente los condrocitos en el hueso (A), cómo funciona normalmente el FGFR3 (B), cómo funciona con la acondroplasia (C), y los mecanismos de acción del FGFR3 (TA-46) (D). Esto sucede normalmente en la superficie de los condrocitos, en la placa de crecimiento de los huesos largos (p. e., los fémures). Adaptado de: Therachon.

¿En qué etapa de su desarrollo se encuentra el TA-46?

Datos preclínicos en el ratón de prueba muestran la capacidad del TA-46 para restaurar el crecimiento óseo y los defectos del metabolismo que están asociados con la acondroplasia. La proteína señuelo, sFGFR3, ha recibido también la designación de Medicamento Huérfano tanto de parte de la FDA (Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos de América, por sus siglas en inglés) como de parte de la EMA (Agencia Europea de Medicamentos, por sus siglas en inglés). El ensayo clínico de Fase 1 está planificado para comenzar a principios de 2018 [3].

Fuentes

Cho, J.Y., et al., Defective lysosomal targeting of activated fibroblast growth factor receptor 3 in achondroplasia. Proc Natl Acad Sci U S A, 2004. 101(2): p. 609-14.
Therachon. Research. 2017 [cited 2017 25/05].
Therachon Announces Dosing of First Subject in Phase 1 Clinical Trial Evaluating TA-46, a Novel Investigational Therapy for the Potential Treatment of Achondroplasia, Business Wire [cited 23/06].
Therachon Announces Start of Natural History Study in Children with Achondroplasia, Business Wire [cited 23/06].