[Todo el Texto Libre] RBM 007 – nuevo enfoque para la acondroplasia

La siguiente noticia fue presentada en marzo de 2016 por Fierspharma:

 

La Agencia de Investigación y Desarrollo Médico de Japón, (AMED por sus siglas en inglés) nombró 8 proyectos para una revisión previa a la designación como candidatos a la comercialización de medicamentos huérfanos. Entre ellos se encuentra una terapia para la acondroplasia que utiliza aptámeros anti-FGF2 de la empresa Ribomic, que tiene su sede en Tokio.   

 

Antes de avanzar, algunos conceptos deberán ser clarificados: 

¿Qué son los ácidos nucleicos?

Los ácidos nucleicos fueron descubiertos en 1868 por Friedrich Miescher, quien dio al material el nombre de 'nucleína', ya que fue encontrado en el núcleo de las células. Dahm R. Friedrich Miescher and the discovery of DNA – (Friedrich Miescher y el descubrimiento del ADN)", 2005. Posteriormente, se descubrió que el ARN también existe fuera del núcleo. El ADN puede ser organizado en moléculas muy grandes que contienen millones de nucleótidos. Por ejemplo, el ADN más grande en el cromosoma humano, el número 1, consta de aproximadamente 220 millones de pares de bases (pares de nucleótidos en las dos cadenas de ADN que están unidas entre sí, más información a seguir) y tendría una longitud de 85 mm si se enderezara. Gregory SG, Barlow KF, McLay KE, Kaul R, Swarbreck D, Dunham A, et al. (2006). "The DNA sequence and biological annotation of human chromosome 1. (La secuencia del ADN y la anotación biológica del cromosoma humano 1"). Nature. 441 (7091): 31521

 

Créditos: Nirmala Josephine, "Chemical composition of the cell (Composición química de la célula)", 2014

 

El ARN de ácido nucleico es una copia de la secuencia de la información genética contenida en el ADN y funciona como un molde en la composición de las proteínas en un cuerpo vivo. Pero además de ser una copia de la información del gen, el ARN tiene un papel importante en "formar diferentes estructuras tridimensionales". Es una copia de la información genética en el ADN y sirve como medio de transporte de esta información desde el núcleo al citoplasma, donde se interpretará. También puede tener funciones reguladoras, de transporte y enzimáticas en la célula.

 

¿Qué es un oligonucleótido?

Oligo significa un número muy pequeño. Cada nucleótido es un ladrillo (bloque) de construcción para los ácidos nucleicos: ADN y ARN. El ADN existe como moléculas bicatenarias y el ARN como moléculas monocatenarias.

 

Señalización en el desarrollo óseo

 

Diferentes moléculas de señalización controlan el proceso de desarrollo del esqueleto, como ser el factor de crecimiento de los fibroblastos (FGF, por sus siglas en inglés), los miembros de la familia del sitio de integración MMTV sin alas (Wnt por sus siglas en inglés) (y las vías de señalización de la proteína morfogenética ósea (BMP, por sus siglas en inglés). Entre estas vías de señalización, las del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos/FGF (FGFR) son altamente esenciales. Su N. et al. Role of FGF/FGFR signaling in skeletal development and homeostasis: learning from mouse models (Papel de la señalización del FGF/FGFR en el desarrollo esquelético y en la homeostásis: aprendiendo de modelos de ratón). 

 

Las líneas azules significan que esas moléculas inhiben las partes del desarrollo de los condrocitos a las que "apuntan" y la flecha roja significa que se promueve esa etapa de desarrollo. Créditos de la imagen: Nan Su, Min Jin & Lin Chen 2014

 

• El FGF2 es uno de los primeros miembros a ser identificados en la familia de polipéptidos del FGF, y se expresa (manifiesta) en la mayoría de las células y tejidos, incluidos los esbozos de las extremidades o miembros, los condrocitos  y los osteoblastos. El FGF2 se almacena en la matriz extracelular (fuera de las células).
• El FGF2 tiene tres isoformas: una de bajo peso molecular (lmw, 18 kDa) y dos de alto peso molecular (hmw, 21 y 22 kDa). El FGF2 lmw se secreta (se libera al exterior de la célula) y activa los FGFRs (lo que significa que se une a los FGFR).
• Los estudios indican que las isoformas del FGF2 tienen efectos importantes sobre la homeostasis ósea y que las distintas isoformas de FGF2 desempeñan diferentes funciones de homeostasis ósea. Su et al.

Se han desarrollado previamente varios anticuerpos monoclonales anti-FGF2 (mAbs) y se ha demostrado que neutralizan diversas actividades del FGF2 in vitro y, en algunos casos, in vivo. Sin embargo, por lo que sabemos, no se ha ingresado ningún mAb anti-FGF2 en los ensayos clínicos. Jin el at. Acción terapéutica dual de un Aptámero anti-FGF2 neutralizante en la enfermedad ósea y en el dolor del cáncer de huesos

 

¿Qué es un aptámero?

Los aptámeros son pequeños fragmentos de oligonucleótidos de ADN o de ARN de una sola hebra o pequeños péptidos que pueden unirse a objetivos con alta afinidad y especificidad. Los aptámeros son específicos, no inmunogénicos (no desencadenan reacciones inmunitarias) y no tóxicos (no dañan el organismo).

Imaginemos que el aptámero es como un imán. Y que se une específicamente a un solo tipo de partícula. Una vez que el aptámero se une a la partícula, bloquea su actividad y la partícula es eliminada por el sistema inmunológico.

Los aptámeros trabajan fuera de las células, a diferencia de otros fármacos de ácido nucleico que, para ejecutar su función, tienen que ir dentro de las células. Lo que representa un gran reto.

 

Categoría	Estructura Básica	Objetivo	Mecanismo
Aptámero	Monocatenario ARN/ADN	proteína	Inhibe el efecto fisiológico

 

Los aptámeros son aplicables a la terapia debido a sus actividades neutralizadoras fuertes y específicas, y poseen diferentes ventajas farmacéuticas en comparación con los anticuerpos, tales como:

• Tamaño medio entre anticuerpos y moléculas pequeñas

• Síntesis química

• Costo de producción

• Poca antigenicidad

Jin el at. Acción terapéutica dual de un Aptámero anti-FGF2 neutralizante en la enfermedad ósea y en el dolor del cáncer de huesos (Dual Therapeutic Action of a Neutralizing Anti-FGF2 Aptamer in Bone Disease and Bone Cancer Pain)

 

RBM 007: aptámero anti-FGF2

 

Ribomic es una compañía japonesa de biotecnología que trabaja con aptámeros para terapias innovadoras.

 

En los proyectos de Ribomic hay varios aptámeros y entre ellos se encuentra el RBM 007, que está siendo investigado por 5 condiciones, incluida la acondroplasia, que está a punto de ingresar a las Buenas Prácticas Toxicológicas de Laboratorio.

 

En Ribomic

 

El factor de crecimiento de fibroblastos de tipo 2 (FGF2) está involucrado en la homeostasis, absorción y regeneración del crecimiento óseo y se sabe que su desequilibrio regulado al alza causa enfermedades de destrucción ósea a menudo asociadas con dolor severo. Aunque hay varios medicamentos disponibles para prevenir o curar la inflamación asociada con enfermedades óseas, hay un número limitado que sea principalmente para trastornos de destrucción ósea.

 

Un aptámero que bloquea el FGF2 es un aptámero anti-FGF2. Esto significa que el aptámero se une con el FGF2 (que es la molécula objetivo) evitando que se una al FGFR3.

 

Artículo original de los investigadores de Ribomic:

Acción Terapéutica Dual de un Aptámero Neutralizante Anti-FGF2 en la Enfermedad Ósea y el Dolor en el Cáncer de Huesos, Jin L. et al. 2016 

"El factor de crecimiento de fibroblastos 2 (FGF2) desempeña un papel crucial en la remodelación ósea y en la progresión de la enfermedad. Sin embargo, aún no se ha explorado el potencial de los antagonistas del FGF2 para el tratamiento de pacientes con enfermedades óseas. Por lo tanto, generamos un nuevo aptámero de ARN, el APT-F2, específico para el FGF2 humano y que caracteriza sus propiedades in vitro e in vivo. El APT-F2 bloqueó la unión del FGF2 a cada uno de sus cuatro receptores celulares, inhibió la señalización y la proliferación celular inducidas por el FGF2 y restauró la diferenciación de los osteoblastos bloqueada por el FGF2.

El APT-F2P, una forma PEGilada de APT-F2, bloqueó eficazmente la ruptura ósea en modelos de artritis y osteoporosis en ratones y ratas. El tratamiento con APT-F2P también ejerció un fuerte efecto analgésico, equivalente a la morfina, con dolor de cáncer de huesos en un modelo de ratón. Estos resultados demostraron la doble acción terapéutica del APT-F2P en las enfermedades óseas y en el dolor, proporcionando un enfoque prometedor para el tratamiento de las enfermedades óseas".

 

En AdisInsight, hay la siguiente información sobre el RMB 007

 

• Autor -  Ribomic

• Clase -  Aptámeros peptídicos 

• Mecanismo de Acción -  Inhibidor del factor de crecimiento de los fibroblastos

• Estado de los Medicamentos Huérfanos -  No

• Por vía rápida -  No

• Nueva Entidad Molecular -  Sí

Fases de Desarrollo más Avanzadas

• Preclínica -  Acondroplasia; Degeneración macular relacionada con la edad; Trastornos óseos; Dolores en el Cáncer

• Investigación -  Fibrosis

 

Eventos más recientes

• 21 Jul 2016 -  Ensayos preclínicos en Acondroplasia en Japón (ruta no especificada)

Los aptámeros son una rama innovadora de la investigación y el RMB 007 puede mostrar resultados interesantes para las enfermedades óseas y parecen tener un alto potencial de éxito como agentes terapéuticos. Mientras tanto, al mismo tiempo el RMB 007 está en estudio para diferentes condiciones, lo que no es ideal. Parece que Ribomic está probando en qué condición este aptámero mostrará mejores resultados y solo mantendrá los mejores resultados en el proyecto. Sin embargo, esperemos a ver qué sigue si RMB 007 pasa la etapa GLP para la acondroplasia.

Agradecimiento especial a Eihaku Itooka, de "Glory to Achondroplasia" por compartir la información sobre el RMB 007