Механизм действия BMN-111

Лечение пациентов с ахондроплазией сводится на данный момент только к лечению осложнений, которые возникают в связи с их заболеванием. При этом лекарства от самого заболевания нет, но существуют несколько перспективных орфанных (для лечения редких заболеваний) препаратов, которые разрабатываются для лечения этого генетического заболевания [1].

Препарат компании "БиоМарин" BMN-111 (также известный как возортид) является первым потенциальным лекарством для лечения ахондроплазии. Компания проводит клиническое исследование, которое в январе 2017 года вступила в фазу III. В то же время, другие компании, такие как Therachon AG разрабатывает другие препараты для борьбы с этой болезнью другими способами.

Ахондроплазия вызывается одноточечной мутацией в гене, который кодирует фактора роста фибробласта 3 типа (FGFR3), заставляя его быть конститутивно активным (вы можете больше узнать об этом состоянии здесь). Данная постоянная активация сигнального пути FGFR3 активирует внутриклеточные сигнальные каскады, которые приводят к снижению пролиферации и дифференцировки хондроцитов ростовой пластинки кости через сигнальный путь STAT-1, и к снижению производительности внеклеточной матрицы (ВКМ) через сигнальный путь MAPK [2]. В основном, это замедляет рост двумя разными способами посредством двух механизмов.

Что такое BMN-111, и как это работает?

BMN-111 является аналогом естественного пептида, натрийуретический пептид С-типа (CNP), с более длинным полувыведением (он устойчив к перевариванию нейтральным эндопептидазой, ферментом, который переваривает другие белки) [3]. Этот пептид связывается с рецептором B натрийуретических пептидов (NPR, B), который индуцирует синтез молекул циклогуанозинмонофосфата 3',5' (цГМФ), которые, в свою очередь, блокируют сигнальный путь MAPK (путем блокирования определенных ферментов в этот сигнальный путь) [2, 4, 5].

Расположение хондроцитов (слева) и представление сигнального пути FGFR3 без CNP (в центре) и действия CNP и возордита в ячейке (справа). Сигнальный путь STAT-1 снижает пролиферацию и дифференцировку хондроцитов и сигнальный путь MAPK, снижает синтез ECM через сложный каскад и уменьшает дифференциацию хондроцитов. CNP индуцирует производство цГМФ, которая блокирует действия MEK1/2 в путь MAPK. Сведения об авторских правах: адаптировано от Морриса С. Кайзерманна

Блокирование сигнальных путей МАРК веществом BMN-111 ведет к увеличенному производству внеклеточной матрицы (ЕСМ), которая наряду с хондроцитами служит в качестве основы для кости в ходе процесса эндохондральной оссификации.

Хотя вещество BМН-111 воздействует на сигнальный путь MARK, оно не влияет на сигнальный путь STAT-1 (сигнал, который разрабатываемые компанией Therachon AG препараты будут также пытаться блокировать), и есть вероятность, что люди с ахондроплазией, гипохондроплазией и танатофорной дисплазией могут быть устойчивы к естественно существующему CNP [2, 6, 7].

Какие результаты продемонстрировал BМN-111?

BMN-111 продемонстрировал уменьшение ахондропластического фенотипа, улучшая невысокий рост пациентов с ахондроплазией в ходе клинических испытаний фазы II. При этом были обнаружены только легкие побочные эффекты, такие как: реакции в месте инъекции, головные боли, гипотония, боли в спине и кашель. Однако до сих пор нет данных о долгосрочной эффективности этого препарата, о его побочных эффектах или о том, как он влияет на пропорциональность [8].

На каком этапе находится исследование?

Данный препарат сейчас находится в III фазе клинических испытаний; в начале 2018 года планируется начало фаза II для детей в возрасте до 5 лет [9].

источники:

LEVITEN, M. COMPETING FOR GROWTH. TARGETS & MECHANISMS 2017 [cited 2017 15/06].
Yasoda, A., et al., Overexpression of CNP in chondrocytes rescues achondroplasia through a MAPK-dependent pathway. Nat Med, 2004. 10(1): p. 80-86.
Lorget, F., et al., Evaluation of the Therapeutic Potential of a CNP Analog in a <em>Fgfr3</em> Mouse Model Recapitulating Achondroplasia. The American Journal of Human Genetics. 91(6): p. 1108-1114.
Peake, N.J., et al., Role of C-type natriuretic peptide signalling in maintaining cartilage and bone function. Osteoarthritis and Cartilage, 2014. 22(11): p. 1800-1807.
Wu, Y., Chen, Y., Qu, R., Lan, T., & Sang, J. (2012). Type II cGMP-dependent protein kinase inhibits EGF-triggered signal transduction of the MAPK/ERK-mediated pathway in gastric cancer cells. Oncology Reports, 27, 553-558.
Olney, R.C., et al., C-type natriuretic peptide plasma levels are elevated in subjects with achondroplasia, hypochondroplasia, and thanatophoric dysplasia. J Clin Endocrinol Metab, 2015. 100(2): p. E355-9.
Wendt, D.J., et al., Neutral Endopeptidase-Resistant C-Type Natriuretic Peptide Variant Represents a New Therapeutic Approach for Treatment of Fibroblast Growth Factor Receptor 3–Related Dwarfism. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2015. 353(1): p. 132.
BioMarin Presents Vosoritide Data in Achondroplasia at American Society of Human Genetics (ASHG) 2016 Meeting, in GlobeNewswire2016, Nasdaq.
BioMarin Doses First Participant in Phase 2 Study of Vosoritide for Treatment of Infants and Young Children with Achondroplasia, Biomarin Press Release [cited 23/06/2018]