[Todo el Texto Libre] El nuevo enlace – la autofagia en los condrocitos y la acondroplasia
¿Exactamente por qué el FGFR3 mutante reduce de manera tan exagerada la proliferación de los condrocitos en la placa de crecimiento?
Bien, hay información genética sobre la acondroplasia desde 1994. Francomano y Velinov encontraron la ubicación del gen en el brazo corto distal del cromosoma 4. En el mismo año y poco después, Shiang y Rousseau, cada uno por su lado, vieron que las mutaciones del gen que codifica el receptor 3 del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR3) causaron la acondroplasia. Y en 1996, los experimentos de Colvin, Deng y Naski, encontraron el proceso por el cual las mutaciones genéticas actúan sobre el cuerpo.
Pero aún con todo esto y 21 años después del descubrimiento del actor "culpable" en este proceso, la mutación del FGFR3 en los condrocitos, el mecanismo molecular detallado de la acondroplasia, sigue siendo en gran parte desconocido.
Para quienes están empezando, es importante hablar sobre la célula. La célula es una pieza de vida absolutamente increíble y es la unidad estructural básica de todos los organismos. Imaginemos que un cuerpo humano es una casa y que cada ladrillo representa una célula.
Cada célula es como una fábrica, con diferentes máquinas. La célula tiene macromoléculas y organelas (que son como pequeños órganos). En la siguiente imagen, podemos ver un esquema 3D de una célula animal (célula eucariota) indicando varias orgánulos. El más relevante para este tema en este momento es el lisosoma.
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Créditos: Glogster. |
Entre todos los orgánulos dentro de la célula, el lisosoma es una vesícula especializada que contiene una variedad de enzimas (que pueden actuar sobre otras moléculas y estructuras celulares y "disolverlas"). Los lisosomas actúan en varios procesos:
- Fagocitosis – donde se digiere material extraño y se envuelven virus y bacterias que se presentan en fagosomas;
- Autólisis - los lisosomas destruyen organelas específicas, como ser las mitocondrias
- Endocitosis - los lisosomas digieren las proteínas que provienen de la superficie celular
Como en una fábrica, una célula también produce desechos y algunas de sus partes (estructuras celulares) necesitan ser recicladas. Los lisosomas liberan las enzimas en la activación por señales ambientales intracelulares. Y también es muy importante, ver que durante una determinada etapa del desarrollo, los lisosomas se vuelven muy activos y digieren los componentes celulares mediante la autofagia.
La autofagia (macroautofagia) es un proceso catabólico evolutivamente conservado (que descompone sustancias más grandes con la liberación de energía) que representa la vía de degradación celular en mamíferos.
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Créditos: Quia. |
La autofagia ha sido directamente relacionada directamente con el antienvejecimiento. "La inhibición genética de la autofagia induce cambios degenerativos en los tejidos de los mamíferos que se asemejan a los asociados con el envejecimiento, y el envejecimiento normal y patológico a menudo se asocia con un potencial autofágico reducido". Rubinsztein et al., "Autophagy and Aging (Autofagia y Envejecimiento), “ Cell, septiembre de 2011
En un artículo publicado recientemente en línea, Oct 2015: Xiaofeng Wang, Huabing Qi, Quan Wang, Ying Zhu, Xianxing Wang, Min Jin, Qiaoyan Tan, Qizhao Huang, Wei Xu, Xiaogang Li, Liang Kuang, Yubing Tang, Xiaolan Du, Di Chen & Lin Chen (2015): El Factor de Crecimiento del Fibroblasto del Receptor del Tipo 3 Inhibe la Autofagia a través de la Disminución del ATG12-ATG5 Conjugado, Lo que Lleva al Retraso del Desarrollo del Cartílago en la Acondroplasia. Autofagia, DOI: 10.1080/15548627.2015.1091551
Los autores sugieren:
- La autofagia alterada en los condrocitos dará como resultado un desarrollo anormal del cartílago. Sin embargo, el papel de la autofagia en la acondroplasia no es bien conocido.
- La señalización del FGF puede inhibir la actividad autofágica en los condrocitos, los cuales podrían estar involucrados en la patogénesis de la acondroplasia.
- La señalización de FGFR3 activado inhibe la actividad autofágica al disminuir el nivel de proteína del conjugado ATG5 - ATG12 en condrocitos, que pueden desempeñar un papel esencial en la patogénesis de la displasia esquelética relacionada con el FGFR3.
El equipo demostró que "... el conjugado ATG12 - ATG5 era esencial para la viabilidad y la diferenciación de los condrocitos".
En conclusión:
"En conjunto, nuestros estudios demuestran que la autofagia alterada está involucrada en la patogénesis de la acondroplasia. El FGFR3 regula negativamente la actividad autofágica mediante la supresión de la expresión del conjugado ATG12a - ATG5. Mejorando la actividad del conjugado ATG12 - ATG5 se puede aliviar parcialmente la inhibición de la señalización hiperactivada del FGFR3 en la viabilidad y diferenciación de los condrocitos. Nuestros estudios proporcionan nuevos conocimientos sobre la comprensión de los mecanismos de la condrodisplasia relacionada con el FGFR3 y con la condrogénesis".
Este puede ser un enfoque futuro para la acondroplasia: aumentar el conjugado ATG12-ATG5 en condrocitos. Veamos a dónde puede llevar este equipo de investigación con estos nuevos estudios.
