Beyond Achondroplasia

Growing together with Clara

Biologia desmistificada

Inicialmente estava a fazer uma recolha de informação científica, descrita em termos de mais fácil compreensão para dar a conhecer de forma acessível as bases da acondroplasia. Já tinha um artigo escrito quando pedi ao meu marido para o ler de forma a tirar a dúvida se era de fácil compreensão ou não. E não foi…

Nesse momento ficou claro que precisava rever o que estava a escrever. Muitas pessoas que lerão este artigo não têm formação em biologia nem têm de ter! E muitas não terão estudado para lá do ensino preparatório ou secundário sem isso colocar em causa os seus conhecimentos ou inteligência. O meu objectivo com este artigo é que qualquer pessoa possa entender a base da acondroplasia. Assim sendo, reformulei o que tinha escrito.

Para quem tem bases de biologia e genética, pode aceder a um óptimo artigo aqui. Para todas as outras pessoas, conhecedoras de muito, mas desconhecedoras das bases da biologia, segue-se o seguinte artigo.

Designo acondroplasia por condição genética. Não consigo escrever “doença”. Parece-me um equívoco designá-la por doença se existem pessoas com acondroplasia que não manifestam problemas físicos, embora a maioria apresente, com maior incidência, problemas articulares, respiratórios, neurológicos, em diferentes graus e em diferentes fases da vida. Também não escreverei nem direi “normal”. Correcto será dizer saudável, média, mais frequente ou típico.

O significado da palavra acondroplasia é o seguinte: não crescimento da cartilagem

A observação médica da acondroplasia é descrita há séculos e sabe-se que está relacionada com uma falha no crescimento ósseo há mais de 100 anos. Afecta essencialmente o crescimento dos ossos longos das pernas e braços. Antes destes ossos se desenvolverem, primeiro são cartilagem (que existe no nariz, orelhas, traqueia, extremidades ósseas, articulações). Num crescimento saudável, as células da cartilagem transformam-se em células de osso.

O que são células?

São as mais pequenas peças de um gigantesco puzzle. Formam todo nosso corpo e qualquer organismo vivo. Um corpo humano possui triliões de células que têm diferentes funções. Há células do cérebro (neurónios), células do fígado (hepatócitos), células do intestino (enterócitos) células da pele (epiteliais), células do osso (osteócitos), células da cartilagem (condrócitos), etc, etc, etc. E o mais maravilhoso, é que esses triliões de células tiveram origem na fusão de só duas células: um óvulo (a maior célula conhecida) e um espermatozóide (só a cabeça! A cauda só serve para ele nadar até ao óvulo).

Cada uma destas células é como se fosse uma pessoa: precisa de oxigénio e alimento para realizar as suas funções básicas. E como cada pessoa tem o seu trabalho, cada célula desempenha uma função.

E tal como uma casa possui paredes para se manter de pé, cada célula animal tem uma membrana que a protege e a separa do exterior. E como uma casa tem portas para permitir que as pessoas entram e saiam, a célula tem poros ou canais, mas na célula só há um sentido: a entrada!

E tal como uma casa possui divisões, cada uma com a sua função (cozinha- preparar comida, sala-convívio, quarto-descanso, etc) a células possui estruturas celulares (núcleo-contém o DNA, mitocôndria- produção de energia, lisossomas – limpeza celular…).

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Para um organismo crescer, as suas células precisam de se dividir. Elas não crescem em tamanho, mas sim em número. Assim, uma célula depois de se dividir origina duas, essas duas originam outras duas e já passam a existir quatro células e assim sucessivamente.

Divisão celular

Divisão celular

E se as células não têm cérebro, como é que elas sabem o que fazer?

Como sabem quando se devem dividir e originar mais células?

A células não estão coladas umas às outras. Existe um espaço infinitamente minúsculo entre as células, o espaço extracelular, por onde circulam diversas partículas ainda mais minúsculas do que as células que se chamam factores e ligandos. Estes são produzidos por outras células e existem para que as células possam comunicar entre si. Sem cérebro para pensar ou tomar decisões independentes, as células são informadas por partículas externas do que precisam de fazer: crescer ou produzir ou dividir ou morrer.

Como chega informação a uma casa?

A campainha quando é premida por alguém no exterior, dá um sinal sonoro no interior a anunciar que alguém do exterior quer comunicar com alguém quedo interior. E a casa possui também uma caixa do correio onde chega informação escrita. De forma semelhante à campainha e à caixa do correio,  as células possuem numerosos receptores ao longo na superfície da membrana.

Os receptores (campainha ou caixa do correio) são locais específicos da membrana onde se podem encaixar os ligandos ou factores. Se pensarmos na caixa do correio, essa informação do exterior pode ser cartas, publicidade escrita, panfletos, etc. Os ligandos e os factores embora sejam partículas microscópicas, são demasiado grandes para conseguir passar pelos canais/poros para transmitir a sua informação. Daí a necessidade de existirem receptores.

Wall+Mounted+French+Bronze+Mailbox

Quando uma carta entra na caixa do correio, traz informação. Essa informação pode chegar ao seu destinatário por várias vias, como por exemplo:

O carteiro coloca uma carta na caixa do correio, alguém em casa vê o carteiro, abre a porta da caixa do correio, pega na carta, vê a quem está enderessada, vê que não é para si, coloca a carta em cima de um balcão. O destinatário da carta é avisado sonoramente que chegou uma carta para ele “Tens uma carta!”. O destinatário desce a correr do piso superior para o inferior, abre 3 portas entre as diviões para chegar onde está a carta, pelo caminho passa por cima do cão, faz uma mimo ao gato, pega na carta, abre o envelope, desdobra a folha, começa a ler, dá uns pulos de alegria, corre a abraçar a pessoa que foi buscar a carta à caixa do correio e diz “ Vou estudar para a universidade X!”. Mas esta cascata podia ser a seguinte: O carteiro coloca uma carta na caixa do correio, o destinário vê, abre a porta da caixa do correio, pega na carta, vê que é para si, abre o envelope, pega na folha, lê o que está escrito e dá um berro de alegria solitário e diz: “Consegui, vou para a universidade X!”.

No mesmo sentido, quando um ligando se une a um receptor, inicia-se uma cascata de activação e sinalização celular (várias etapas), que pode usar uma, duas, três ou mais vias, num processo sequencial para chegar ao comando final. Este processo termina, com uma acção específica da célula, que só surge depois de traduzir a informação-chave que recebeu.

Membrana celular

Membrana celular

Receptores e ligandos (moléculas que trazem informação)

Receptores e ligandos (moléculas que trazem informação do exterior)

Agora a acondroplasia:

O problema que provoca o reduzido crescimento ósseo na acondroplasia é uma mutação genética que existe ao nível do domínio transmembranar do receptor do factor de crescimento fibroblástico 3 (FGFR3).

Imagine a caixa do correio: tem a abertura por onde se colocam as cartas, a caixa em si e a porta por onde se retiram as cartas. A alteração estaria na caixa, inserida na parede da casa. No caso do FGFR3, é a parte do meio, entre a membrana, que apresenta mutação.

O FGFR3 existe na membrana dos condrócitos, as células da cartilagem. Os condrócitos, a par de outras localizações, existem nas extremidades de cada osso longo e essas extremidades formadas por cartilagem designam-se por “placas de crescimento”. É  a partir dessas placas que os ossos longos vão crescendo de fora para dentro, ou seja, na placa de crescimento rica em condrócitos, estes dividem-se, aumenando em múmero, passam por várias fases de desenvolvimento até se converterem em osteócitos (células do osso), em que um condrócito origina um osteócito. Por isso, quantos mais condrócitos, maior o crescimento do osso. Este processo designa-se por crescimento endocondral

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A cartilagem é muito flexível e o osso é rígido porque ao longo do processo de conversão da cartilagem a osso, vai havendo deposição de sais minerais entre os osteócitos, o que provoca  endurecimento.

Voltando ao FGFR3 (ou à nossa caixa do correio), este receptor é conhecido por ser um regulador negativo do crescimento endocondral. Assim sendo, sempre que um ligando FGF se une ao FGFR3 (podem ser os ligandos FGF 2, 4,9 e 18), podem iniciar-se dentro do condrócito várias cascatas de sinalização, todas para chegar à informação final:  Não dividir.

O FGFR3 é essencial para reduzir o crescimento ósseo da mesma forma que é essencial que exista um receptor que regule positivamente o crescimento, fazendo o osso crescer. Estes dois processos, o negativo e o positivo, estão bem articulados numa pessoa de estatura média.

No caso da acondroplasia, o receptor FGFR3 apresenta uma mutação no domínio transmembranar que provoca que, cada vez que um ligando se une a ele, ocorra uma amplificação do sinal negativo. Desta forma, a informação que o condrócito recebe para não crescer, ou seja: “Não dividir” é muito forte, quase não dando espaço à informação que também entra a dizer “Divide-te e cresce!”.

Imagine novamente a caixa do correio, seria semelhante a ser depositada uma carta na caixa a dizer:  “Não entrou na universidade”, mas se a caixa do correio tivesse um problema interno que ampliasse/inflacionasse essa informação, essa carta seria multiplicada por 100 e o destinatário teria de ler 100 cartas a dizer “Não entrou na universidade” e ficaria assim 100 vezes  mais deprimido e 100 vezes  mais difícil de seguir em frente.

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